诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷,今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物,很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
习主席在达沃斯论坛这样破解时代之问******
一样的达沃斯风雪,不一样的世界风云。
时隔三年,各国嘉宾再次来到冬季的瑞士小镇达沃斯,参加于当地时间16日开始的世界经济论坛2023年年会。历经新冠疫情、乌克兰危机升级等重大事件,人们更加深刻地认识到,世界之变、时代之变、历史之变正以前所未有的方式展开。
全球经济脆弱、地缘政治紧张、全球治理缺失、粮食和能源危机叠加、南北差异拉大……世界怎么了,我们怎么办?这个摆在全人类面前的时代之问,迫切需要解答。
自2017年以来,中国国家主席习近平三次在达沃斯论坛发表演讲和致辞,从历史和哲学高度,阐释中国的经济全球化主张和构建人类命运共同体理念,深刻回答时代之问。深邃的思想穿越时空,愈发闪耀出真理的光芒,在大变局、大变革中愈发凸显引领的力量,在全球激发久久回响。
2023年刚开年,世界银行发布新一期《全球经济展望》报告,认为全球经济正“危险地接近陷入衰退的程度”。
放眼当今世界,多国滞胀的风险、多地冲突的硝烟、气候变化的危害、大国金融政策的负面外溢……全球焦点、热点、难点问题层出不穷,贫穷、分裂、动荡有增无减。
怎么看?“当今世界正在经历百年未有之大变局。这场变局不限于一时一事、一国一域,而是深刻而宏阔的时代之变。”——习近平主席洞悉时代之变,一语点明当今世界大势的根本特征。
怎么办?“世界上的问题错综复杂,解决问题的出路是维护和践行多边主义,推动构建人类命运共同体。”——习近平主席把握历史规律,展现信心勇气,为世界共迎挑战指明方向。
纵观历史,人类社会正是在战胜一次次考验中成长、在克服一场场危机中发展。只要在历史前进的逻辑中前进、在时代发展的潮流中发展,我们就能在危机中育新机、于变局中开新局,共同汇聚起战胜困难的强大力量。
从“充分利用一切机遇,合作应对一切挑战”,到“人类只有一个地球,人类也只有一个共同的未来”,到“各国不是乘坐在190多条小船上,而是乘坐在一条命运与共的大船上”……习近平主席在达沃斯论坛上生动真诚的话语,传递出一个鲜明主张:“团结就是力量,分裂没有出路。”
今年的达沃斯论坛年会以“在分裂的世界中加强合作”为主题。对习近平主席的主张,世界经济论坛总裁博尔格·布伦德深表认同。他说,应对全球性问题的出路是全球性解决方案。“中国坚定推动自由贸易,为团结各方发挥了重要作用。”
展望疫情后的世界,世界经济论坛常务董事萨迪亚·扎希迪有些忧心忡忡:疫情和地缘政治冲突将对世界经济造成深远影响,可能使过去多年的努力成果损失殆尽。
“如何建设疫后世界?”习近平主席在2022年世界经济论坛视频会议上的发问,道出各国人民的共同关切。
摆脱疫情阴霾、合力走出危机、实现经济复苏是各国人民的普遍心声。然而,世界范围内“脱钩”“断链”的噪音、杂音依然不绝于耳。那些以邻为壑、搞零和博弈者,打造“小院高墙”“平行体系”者,搞封闭排他的“小圈子”者,掣肘世界经济复苏,让经济全球化遭遇逆流、险滩。
经济全球化何去何从?习近平主席在达沃斯论坛上作出明确回答:“世界经济的大海,你要还是不要,都在那儿,是回避不了的。想人为切断各国经济的资金流、技术流、产品流、产业流、人员流,让世界经济的大海退回到一个一个孤立的小湖泊、小河流,是不可能的,也是不符合历史潮流的。”
2022年1月,习近平主席在2022年世界经济论坛视频会议上再次强调:“经济全球化是时代潮流。大江奔腾向海,总会遇到逆流,但任何逆流都阻挡不了大江东去。动力助其前行,阻力促其强大。”
“大海”“大江”,浩浩荡荡。和平、发展、合作、共赢的世界大势,不可阻逆。
坚持拆墙而不筑墙、开放而不隔绝、融合而不脱钩,推动构建开放型世界经济,才能将世界经济带出低谷。
大道至简,实干为要。无论是服贸会、广交会,还是消博会、进博会,场场人气满满、佳绩连连,中国主动与世界分享发展机遇,“投资中国就是投资未来”已成为普遍共识。外资准入负面清单持续缩减,海南自贸港扬帆起航,陆海新通道加快推进,内外联动、东西互济的全面开放新格局正在形成。从亚洲到欧洲,从非洲到拉美,中国“一带一路”项目高质量发展不断取得新成效,惠及各国民众。
“始终支持经济全球化”“坚定实施对外开放基本国策”“推进高质量共建‘一带一路’”“进一步融入区域和世界经济,努力实现互利共赢”——习近平主席反复宣示,开放的中国,始终以自身新发展为世界提供新机遇,始终站在历史正确的一边。
当今世界,两种场景同时上演:一边是粮食和能源价格上涨,加速“出产”亿万富豪,资源和财富继续向少数人集中;另一边则是全球人类发展指数连续两年下降,数亿人遭遇饥饿、贫困等生存危机。联合国秘书长古特雷斯感叹:人类正日益分裂。
南北鸿沟继续拉大,发展断层、技术鸿沟等问题更加突出,越来越多的人开始思考:世界需要什么样的发展?
“大道之行也,天下为公。”习近平主席2017年在达沃斯论坛年会上强调,要让发展更加平衡,让发展机会更加均等、发展成果人人共享,就要完善发展理念和模式,提升发展的公平性、有效性、协同性。
2021年9月,习近平主席在第76届联合国大会一般性辩论上提出全球发展倡议,呼吁国际社会关注发展中国家面临的紧迫问题。全球发展倡议,坚持发展优先,坚持以人民为中心,坚持普惠包容,坚持创新驱动,坚持人与自然和谐共生,坚持行动导向。这是中国推动构建人类命运共同体的又一生动实践,为破解发展难题贡献了中国智慧和中国方案。
“各国一起发展才是真发展,大家共同富裕才是真富裕。”“只有解决好发展不平衡问题,才能够为人类共同发展开辟更加广阔的前景。”
谋度于义者必得,事因于民者必成。全球发展倡议,得到国际社会热烈响应。联合国秘书长古特雷斯说,这一倡议正当其时,联合国予以明确支持并愿与中国就此开展合作,同各国一道推进落实。目前,已有100多个国家和多个国际组织支持倡议,近70个国家加入“全球发展倡议之友小组”,全球共谋发展的力量在不断壮大。
“我们是同处一个星球的人类命运共同体。”世界经济论坛创始人克劳斯·施瓦布在其思考疫后时代走向的著作中这样写道。
“我们今天所作的每一个抉择、采取的每一项行动,都将决定世界的未来。”一次次深刻阐述,一次次真诚呼吁,习近平主席在达沃斯论坛发出的声音穿越时空,为解决人类面临的共同问题贡献智慧与力量,为变乱交织的世界提供宝贵的确定性和稳定性。新时代中国将与世界上一切进步力量一道,坚定维护和践行多边主义,向着构建人类命运共同体的正确方向,让和平与发展的阳光普照大地,携手开创更加美好的未来。
策划:倪四义、李拯宇
监制:冯俊扬、常爱玲
统筹:谢鹏、韩墨、傅云威、闫珺岩、焦旭锋
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编辑:韩梁、赵嫣、张远、孙浩、刁泽
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